動脈粥樣硬化是日常生活中經常聽到的一種疾病，給人體健康帶來的最常見危害是心血管疾病，與冠心病、心肌梗死、腦卒中、腎功能不全等疾病有關。日前，發表在《柳葉刀》子刊上的研究對全球21個國家和地區的人群的頸動脈粥樣硬化患病率以及危險因素進行了評估：估算2020年全球頸動脈粥樣硬化有近20億人，而估算我國有近2.7億！

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，由于血管內皮功能障礙，內膜內脂質沉積和免疫細胞募集驅動，最終導致斑塊形成。臨床上，動脈粥樣硬化最常表現為冠狀動脈疾病、急性心肌梗死（AMI）和缺血性卒中，盡管目前有相應的藥物和手術治療方式，動脈粥樣硬化仍然是全球心血管死亡的主要原因。當前的治療策略旨在穩定斑塊、抑制炎癥和降低血清脂質水平。

間充質干細胞（MSCs）已被證明在血管生理和病理中具有調節作用，細胞療法為治療動脈粥樣硬化提供了一種創新的方法。

發表在《Regen Med》雜志上的綜述對間充質干細胞在動脈粥樣硬化治療中的潛在機制進行了詳盡介紹[1]。

間充質干細胞是目前臨床試驗中研究最廣泛的干細胞，已被證明具有旁分泌作用，能夠影響動脈粥樣硬化性疾病的發生和發展。間充質干細胞能夠減少血清中脂質含量、增加斑塊穩定性、控制斑塊大小、改善內皮功能以及發揮抗炎和免疫調節作用。

圖片來自文獻[1]

No.1

間充質干細胞可減輕內皮功能障礙

動脈粥樣硬化斑塊形成的觸發因素是內皮功能障礙。間充質干細胞已被證明可以恢復內皮功能，增加主動脈內皮細胞中的一氧化氮（NO）產生，從而阻止動脈粥樣硬化發生[2]。

NO是內皮功能障礙后的關鍵信號分子，在動脈粥樣硬化中，NO通過抑制低密度脂蛋白（LDL）氧化、白細胞粘附、平滑肌細胞增殖和血小板聚集，同時調節血管張力，顯示出有效的保護作用。

No.2

間充質干細胞可降低血清脂質水平

高脂血癥是一個公認的動脈粥樣硬化危險因素，三項動物試驗表明注射間充質干細胞可降低試驗血清脂質水平，從而減少斑塊中的脂質沉積：

1. 研究人員[3]首先觀察到，骨髓間充質干細胞（BM-MSCs）可顯著降低LDLR小鼠的血清膽固醇，尤其是極低密度脂蛋白（VLDLs）；

2. 還有研究觀察到[4]，在ApoE小鼠中給予牙齦間充質干細胞可降低總膽固醇和低密度脂蛋白（LDL）。

3. 研究表明[5]，對瘦素缺乏小鼠施用臍帶血間充質干細胞可導致脂質水平降低。

No.3

間充質干細胞可減少炎癥

動脈粥樣硬化的典型危險因素包括衰老、高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病和肥胖。在過去的十年中多項相關研究表明間充質干細胞具有抗炎特性及免疫調節作用（見表1）。

表格來自文獻[1]

No.4

間充質干細胞可提高斑塊穩定性

研究表明間充質干細胞能夠減小斑塊的體積，但是斑塊大小并不是動脈粥樣硬化疾病嚴重程度的唯一評價指標，還必須考慮斑塊穩定性對破裂風險的影響。斑塊破裂和隨后的腔內血栓形成會導致急性心肌梗死和缺血性卒中。

動物試驗表明，間充質干細胞在動脈粥樣硬化中的治療應用增強了斑塊穩定性，將間充質干細胞過繼轉移到兔和小鼠模型中可引起血管平滑肌細胞數量和膠原蛋白含量增加，從而導致斑塊的纖維帽厚度顯著增加。同時，間充質干細胞還可以通過減少巨噬細胞在體外轉化為泡沫細胞、降低體內循環單核細胞水平，來直接或間接降低泡沫細胞形成的能力，從而阻礙斑塊核心壞死的進展。

No.5

干細胞治療動脈粥樣硬化的未來思考

總之，間充質干細胞可以減輕內皮功能障礙、降低血清脂質水平、抗炎并穩定現有的動脈粥樣硬化斑塊，這使得其成為治療動脈粥樣硬化疾病未來研究的理想選擇。目前相關研究均是動物試驗，未來間充質干細胞療法應用于臨床時，安全性是首要的考慮因素。首先，標準化的細胞培養條件和限制繁殖持續時間可以降低染色體異常的風險，可以避免腫瘤的發生。其次，在采用血管輸注時，在動物模型中有栓塞事件的發生，但這一現象是短暫存在的，并不會造成損傷。

目前，雖然間充質干細胞在動脈粥樣硬化中的應用尚未在臨床試驗中開展，但是間充質干細胞療法在其他血管疾病和心力衰竭的臨床試驗已經取得了較好的結果，這間接證明了基于間充質干細胞的動脈粥樣硬化治療的可行性。

參考文獻：

[1] Kirwin, T., Gomes, A., Amin, R., Sufi, A., Goswami, S., & Wang, B. (2021). Mechanisms underlying the therapeutic potential of mesenchymal stem cells in atherosclerosis. Regenerative medicine, 16(7), 669–682. https://doi.org/10.2217/rme-2021-0024

[2] Salvolini, E., Orciani, M., Vignini, A., Mattioli-Belmonte, M., Mazzanti, L., & Di Primio, R. (2010). Skin-derived mesenchymal stem cells (S-MSCs) induce endothelial cell activation by paracrine mechanisms. Experimental dermatology, 19(9), 848–850. https://doi.org/10.1111/j.1600-0625.2010.01104.x

[3] Frodermann, V., van Duijn, J., van Pel, M., van Santbrink, P. J., Bot, I., Kuiper, J., & de Jager, S. C. (2015). Mesenchymal Stem Cells Reduce Murine Atherosclerosis Development. Scientific reports, 5, 15559. https://doi.org/10.1038/srep15559

[4] Ye J. (2008). Regulation of PPARgamma function by TNF-alpha. Biochemical and biophysical research communications, 374(3), 405–408. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2008.07.068

[5] Li, B., Cheng, Y., Yu, S., Zang, L., Yin, Y., Liu, J., Zhang, L., & Mu, Y. (2019). Human Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cell Therapy Ameliorates Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Obese Type 2 Diabetic Mice. Stem cells international, 2019, 8628027. https://doi.org/10.1155/2019/8628027